AG Ohm: Klinische Zell- und Neurobiologie

Das Forschungsinteresse der AG umfasst das normale und erkrankte menschliche Gehirn. Laufende Forschungsaktivitäten zu Erkrankungen des Gehirns fokussieren auf neurodegenerative Erkrankungen des jungen und alten Menschen:

  • Niemann Pick Typ C und Morbus Gaucher Typ II (beides lysosomale Speicherkrankheiten)
  • Alzheimer und andere sogenannte Tauopathien wie die Fronto-temporale Demenz mit Parkinson (FTDP)

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Neurodegeneration

Neurodegeneration ist ein die Forschung herausfordernder Prozess und führt zu Demenz und vorzeitigem Tod bei den oben aufgeführten  Erkrankungen. Bei der seltenen, angeborenen Tauopathie Niemann Pick Typ C zum Beispiel sind die meisten Patienten Kinder und sterben im Jugendalter nach eine langen Leidensphase. Im Gegensatz dazu betrifft der Alzheimer wesentlich mehr Personen, jedoch erst im höheren Lebensalter. Allerdings sind die histopathologischen Zeichen des Alzheimers (Aggregate des Tau-Proteins) bereits Jahrzehnte vorher im Gehirn nachzuweisen. Das deutet darauf hin, dass die Erkrankung wohl viel früher beginnt, dass aber ihr Fortschreiten durch einen starken aber noch unbekannten Mechanismus behindert wird, der dann beim Altern über die Jahre abgeschwächt wird. Wir kennen immer noch nicht die Ursache in über 98% aller Alzheimer-Fälle. Der Besitz einer bestimmten genetischen Variante des interzellulären Cholesterin-Transporters apoE (apoE4) ist der mit Abstand häufigste genetische und der insgesamt zweithäufigste aller Risikofaktoren für Alzheimer nach dem Alter. ApoE ist im Gehirn der hauptsächliche Cholesterin-Transporter und der Besitz der apoE4-Variante kann zu einem über eine Dekade früher auftretendem Alzheimer führen. Als Ursache für Niemann Pick Typ C ist eine Mutation in einem von zwei intrazellulären Cholesterin-Transportern, Npc1 und Npc2, identifiziert worden. Auch hier wird apoE4 als Risikofaktor diskutiert. Der Morbus Gaucher-II ist ebenfalls eine genetisch verursachte Krankheit, bei der der intrazelluläre Lipidtransport gestört ist und bei FTDP ist eine Mutation im Tau-Protein ursächlich und die apoE2-variante gilt als Risikofaktor.

Gemeinsamkeiten

Interessanterweise haben die genannten Erkrankungen, obwohl sie ursächlich verschieden sind, folgende gemeinsame Aspekte: eine Rolle des Lipid-Stoffwechsels bei der Entwicklung der Krankheit, Veränderungen des Zytoskeletts und eine gestörte Autophagie. Um die pathologischen Vorgänge besser verstehen zu können, untersucht die Arbeitsgruppe insbesondere die Rolle von Cholesterin und seinen Stoffwechselwegen, seinen inter- und intrazellulären Transportern Npc1, Nppc2 und ApoE auf neuronales Überleben, Zytoskelett und Autophagie. Hinsichtlich Morbus Gaucher-II ist die Arbeitsgruppe an der Entwicklung einer Gentherapie im Rahmen eines multizentrischen wesentlich beteiligt. Zu experimentellen Zwecken nutzt die Arbeitsgruppe validierte Tiermodelle der jeweiligen humanen Erkrankungen.

Laufende Doktorarbeitsprojekte:

  • Rolle von Geranylgeranylpyrophosphat für das Überleben von Neuronen und deren Zytoskelett (S.K.)
  • Bestimmung der Expressionshöhe ausgewählter Gene mittels quantitativer RT-PCR in Homogenaten von Laser-mikrodissektierten Purkinjezellenvon Niemann Pick Typ C Mäusen (W.K.)
  • Etablierung zerebellären organotypischer Hirnschnittkulturen von Niemann Pick typ C Mäusen zur Testung pharmakologisch interessanter Therapiekandidaten (N.M.)
  • Verhinderung des zellulären Phänotyps cortikaler Hirnschnittkulturen von M.Gaucher-II Mäusen mittels Gentherapie (K.H.)
  • Analyse der Autophagie in primären cortikalen Neuronenkulturen von Niemann Pick Typ C Mäusen (T.P.)
  • Kinasen und Phosphatasen, die Tau-Protein als Substrat haben können, in Niemann pick Typ C Mäusen (J.E.)